Mevalonátová dráha, takisto známa ako mevalonátová cesta,^[1] je esenciálna metabolická dráha prítomná v eukaryotoch, archeónoch a niektorých baktériách.^[2] Touto dráhou sa tvoria dva päťuhlíkaté stavebné kamene, konkrétne izopentenylpyrofosfát (IPP alebo IPDP^[3]) a dimetylalylpyrofosfát (DMAPP alebo DMADP^[3]), z ktorých sa tvoria izoprenoidy, skupina viac ako 30 000 biomolekúl, ktorá zahŕňa cholesterol, vitamín K, koenzým Q10 a všetky steroidné hormóny.^[4]

Mevalonátová dráha začína acetylkoenzýmom A a končí tvorbou IPP a DMAPP.^[5] Táto dráha je cieľom statínov, čo sú lieky na zníženie hladiny cholesterolu. Statíny inhibujú HMG-CoA reduktázu, ktorá sa účastní mevalonátovej dráhy.

Vznik kyseliny mevalónovej

Prvá časť mevalonátovej dráhy je zhodná pre eukaryoty, archeóny i eubaktérie. Acetyl-CoA je jediným prekurzorom tejto dráhy. V prvom kroku kondenzujú dve molekuly acetyl-CoA za vzniku acetoacetyl-CoA, ktorý následne kondenzuje s treťou molekulou acetyl-CoA za vzniku HMG-CoA (3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA). Redukciou HMG-CoA vzniká (R)-mevalonát, podľa ktorého je táto dráha pomenovaná. Tieto tri kroky sa označujú ako vznik kyseliny mevalónovej.^[3]

Premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát

Druhá časť dráhy sa nazýva premena mevalonátu na izopentenylpyrofosfát.^[3] (R)-Mevalonát sa v nej premieňa na IPP a DMAPP táto časť má má tri varianty. U eukaryotov sa mevalonát fosforyluje dvakrát na 5-OH pozícii a potom sa dekarboxyluje za vzniku IPP.^[6] U niektorých archeónov, napr. Haloferax volcanii, sa mevalonát fosforyluje v 5-OH pozícii a potom dekarboxyluje za vzniku izopentenylfosfátu (IP), ktorý sa potom znovu fosforyluje za vzniku IPP.^[7] U tretieho variantu dráhy, ktorý bol objavený u Thermoplasma acidophilum, dochádza k fosforylácii mevalonátu na 3-OH pozícii a potom na 5-OH pozícii. Tým vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát, ktorý sa dekarboxyluje na IP a následne fosforyluje na IPP.^[8][9]

Enzýmové reakcie

Enzým	Reakcia	Popis
Acetoacetyl-CoA tioláza		Dve molekuly acetyl-CoA (z citrátového cyklu) kondenzujú za vzniku acetoacetyl-CoA.
HMG-CoA syntáza		Acetoacetyl-CoA kondenzuje s ďalšou molekulou acetyl-CoA za vzniku 3-hydroxy-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA).
HMG-CoA reduktáza		HMG-CoA sa redukuje na mevalonát pomocou NADPH. Toto je rýchlosť určujúci krok syntézy cholesterolu a preto sa na tento enzým zameriavajú rôzne lieky (statíny).
Mevalonát-5-kináza		Mevalonát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-fosfát (kyselina fosfomevalónová, fosfomevalonát). V procese sa spotrebuje 1 ATP.
Mevalonát-3-kináza		Mevalonát sa fosforyluje na 3-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3-fosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.
Mevalonát-3-fosfát-5-kináza		Mevalonát-3-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-3,5-bisfosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.
Fosfomevalonátkináza		Mevalonát-5-fosfát sa fosforyluje na 5-OH pozícii, čím vzniká mevalonát-5-pyrofosfát. V procese sa spotrebuje 1 ATP.
Mevalonát-5-pyrofosfátdekarboxyláza		Mevalonát-5-pyrofosfát sa dekarboxyluje, čím vzniká izopentenylpyrofosfát (IPP). V procese sa spotrebuje 1 ATP.
Izopentenylpyrofosfátizomeráza		Izopentenylpyrofosfát izomerizuje na dimetylalylpyrofosfát.

Regulácia a spätná väzba

Niektoré enzýmy sú aktivované pomocou transkripčnej regulácie aktiváciou SREBP. Tento vnútrobunkový senzor detekuje nízku hladinu chloresterolu a stimuluje jeho endogénnu produkciu mevalonátovou dráhou. Takisto podporuje príjem lipoproteínov. Reguláciu tejto dráhy je možné dosiahnuť i riadením translácie mRNA, degradáciou reduktázy a fosforyláciou.^[2]

Farmakológia

Niektoré lieky sú cielené na mevalonátovú dráhu:

• Statíny (lieky znižujúce hladinu cholesterolu)
• Bisfosfonáty (používané na liečenie niektorých degeneratívnych porúch kostí)

Ochorenia

Niektoré ochorenia postihujú mevalonátovú dráhu:

• Mevalonátkinázová deficiencia (MKD)^[10]
  • Mevalónová acidúria^[11]
  • Syndróm hyperimunoglobulínémie D (HIDS)^[12]

Alternatívne dráhy

Rastliny, väčšina baktérií a niektoré prvoky (napr. parazit malárie) sú schopné produkovať izoprenoidy alternatívnou dráhou, ktorá sa nazýva metylerytritolfosfátová (MEP) alebo nemevalonátová dráha (pretože neobsahuje mevalonát ako intermediát).^[13] Produkty tejto dráhy sú zhodné s mevalonátovou dráhou, teda IPP a DMAPP, ale enzýmové reakcie, ktoré premieňajú acetyl-CoA na IPP, sú úplne odlišné. Interakcie medzi týmito dráhami sa dajú študovať pomocou ¹³C-glukóza izotopomérov.^[14] U vyšších rastlín prebieha MEP dráha v plastidoch a mevalonátová dráha v cytozole.^[13] Príkladom baktérií, ktoré majú MEP dráhu, je Escherichia coli alebo patogén Mycobacterium tuberculosis.

Referencie

Zdroj

Chemický portál

Tento článok je čiastočný alebo úplný preklad článku Mevalonate pathway na anglickej Wikipédii.